Das Philadelphia-Chromosom

In den meisten Fällen ist die Ursache für die chronisch myeloische Leukämie (CML) ein krankhaft verändertes Chromosom – das "Philadelphia-Chromosom". Um besser zu verstehen, wie ein solches "Philadelphia-Chromosom" entstehen kann, hilft ein Blick auf einige Grundlagen der Vererbung.

Chromosomen enthalten die Erbinformation des Menschen und befinden sich im Zellkern einer Körperzelle. Insgesamt hat der Mensch 46 Chromosomen. Die Erbinformation bestimmt u.a. das Aussehen eines Menschen und steuert alle wichtigen Funktionen im Körper. Veränderungen in den Chromosomen und damit in der Erbinformation können aber auch einen Einfluss auf die Entstehung von Krankheiten haben, wie z. B. bei der CML.

Biochemisch betrachtet, bestehen Chromosomen aus der Desoxyribonukleinsäure (DNS bzw. DNA) und speziellen Eiweißen (Histonen). Die DNA ist die eigentliche Trägerin der Erbinformationen. Sie wird in einzelne Abschnitte eingeteilt, welche als Gen, gelegentlich auch als Merkmalsanlage bezeichnet werden. Die Bezeichnung Merkmalsanlage beruht darauf, dass Gene die Ausprägung verschiedenster biologischer Merkmale (z. B. die Haar- oder Augenfarbe) bestimmen.

Die Aufgabe der Gene

Sämtliche Zellen des menschlichen Körpers sind aus Eiweißen (Proteinen) aufgebaut. Darüber hinaus haben Proteine vielfältige Aufgaben im Körper, vom Nährstofftransport bis zur Infektabwehr. Jedes Gen auf einem Chromosom beinhaltet den Bauplan für ein bestimmtes Protein. In der Fachsprache sagt man, das Gen „codiert" für ein Protein. Die Baumaschinerie der Zelle liest den Bauplan des Gens und produziert danach das Protein.

Der menschliche Körper bildet jeden Tag Milliarden neuer Zellen, die abgestorbene Zellen, z. B. Darmschleimhaut und Blutzellen ersetzen. Dies geschieht durch die Zellteilung (Mitose). Bei der Mitose teilt sich eine Zelle in zwei Tochterzellen auf. Jede der Tochterzellen erhält dabei die gleiche Erbinformation. Damit jede Zelle die vollständige Erbinformation enthält, muss das Erbgut vor der Zellteilung verdoppelt werden (Replikation).

Neukombination von Genen durch Translokation

Der Mensch hat 46 Chromosomen, davon 2 Geschlechtschromosomen. Alle Chromosomen liegen paarweise vor. Zum Beispiel gibt es zwei Chromosomen Nr. 1, davon stammt eines von der Mutter und eines vom Vater. Diese Chromosomen werden als homologe Chromosomen bezeichnet.

Während der Zellteilung kann es vorkommen, dass ein Teil eines Chromosoms fälschlicherweise abgeschnitten und an ein anderes, nicht homologes, Chromosom angehängt wird. Dies nennt man Translokation. Viele Translokationen haben keine bzw. keine schwerwiegenden Folgen. In manchen Fällen sind jedoch wichtige Gene von einer Translokation betroffen. Dann können sich der Stoffwechsel und damit das Verhalten einer Zelle verändern.

Das Philadelphia-Chromosom als Auslöser einer CML

Für die Ausprägung einer CML ist in den meisten Fällen ein verkürztes Chromosom 22 verantwortlich, das so genannte Philadelphia-Chromosom (siehe Abbildung). Dieses krankhaft veränderte bzw. mutierte Chromosom entsteht durch eine Translokation von Teilen des Chromosoms 22 mit denen des Chromosoms 9, d.h. es passiert ein Fehler, bei dem ein Teil des Chromosom 9 mit einem Teil des Chromosom 22 ausgetauscht wird. Auf diese Weise gelangt ein Gen von Chromosom 9, das sogenannte ABL-Gen direkt neben das sogenannte BCR-Gen auf Chromosom 22. Es bildet sich das Fusionsgen BCR-ABL, das normalerweise nicht vorkommt.

Abb.: Das Philadelphia-Chromosom (Ph) entsteht durch die Translokation, also die Umlagerung, des ABL-Gens von Chromosom 9 neben das BCR-Gen des Chromosoms 22. BCR und ABL bilden ein Fusionsgen (BCR-ABL), welches die permanente Bildung einer bestimmten Tyrosinkinase auslöst.

Das Gen BCR-ABL enthält den Bauplan für ein Eiweiß, eine sogenannte Tyrosinkinase und bewirkt, dass diese kontinuierlich gebildet wird. Diese Tyrosinkinase steht mit der Zellteilung der weißen Blutkörperchen (Leukozyten) in Verbindung. Durch die dauerhafte Bildung dieser Tyrosinkinase kommt es dazu, dass sich die Leukozyten unkontrolliert vermehren. Mit zunehmender Erkrankung sind diese auch in ihrer Funktion eingeschränkt. Der Blutbildungsprozess gerät aus dem Gleichgewicht, es entwickelt sich eine CML.

Der Nachweis des Philadelphia-Chromosoms

90-95 Prozent der Patienten mit einer CML weisen ein Philadelphia-Chromosom auf, sind also Philadelphia-Chromosom positiv (Ph+).
Das Philadelphia-Chromosom lässt sich durch eine Untersuchung von Zellen aus dem Blut oder dem Knochenmark unter dem Mikroskop nachweisen. Eine wesentlich empfindlichere Methode ist der Nachweis von BCR-ABL aus dem Blut oder aus dem Knochenmark des Patienten mithilfe der Polymerase-Kettenreaktion (PCR).

Therapie mit Tyrosinkinasehemmer

Nachdem das Philadelphia-Chromosom als Auslöser der CML identifiziert werden konnte, war es möglich, gezielt Medikamente gegen diesen Auslöser zu entwickeln. Hierzu gehören die Tyrosinkinasehemmer. Tyrosinkinasehemmer sind Medikamente, die die Tyrosinkinase BCR-ABL blockieren. Hierdurch wird dieses Eiweiß funktionsunfähig und die unkontrollierte Vermehrung der weißen Blutzellen kann meist gestoppt werden.